纖維化改善是否真的代表病人未來的死亡率下降，或是能降低肝相關併發症與肝相關死亡風險?
“很可能有幫助，但尚未被長期 randomized clinical trial 完全證實“
隨著代謝異常相關脂肪性肝炎（MASH）治療快速發展，目前多數臨床試驗皆以「肝纖維化是否改善」作為主要治療終點，尤其常使用「纖維化改善至少一級且 MASH 未惡化」作為評估標準。然而，這也引發臨床上一個非常重要的問題：纖維化改善是否真的代表病人未來的死亡率下降，或是能降低肝相關併發症與肝相關死亡風險？目前的答案是「很可能有幫助，但尚未被長期 randomized clinical trial 完全證實」。之所以目前 MASH 藥物試驗大多採用纖維化改善作為 surrogate endpoint（替代終點），主要是因為 MASH 的疾病進程通常相當緩慢，若要直接觀察肝硬化、肝衰竭、肝癌、肝臟失代償、肝相關死亡甚至 all-cause mortality 等 hard outcomes，往往需要數千名病人與超過 5 至 10 年以上追蹤，不僅成本極高，也大幅增加研究執行難度，因此美國 FDA 與歐洲 EMA 才接受以組織學纖維化改善作為 accelerated approval 的依據。
纖維化從 F0/1 進展到 F3/4，病人的肝硬化、肝癌、肝失代償與死亡風險會明顯增加
目前已有大量研究顯示，在 MASLD/MASH 患者中，肝纖維化程度本身就是最重要的預後指標之一，甚至比 ALT、脂肪堆積程度或肝發炎更能預測未來肝相關事件與死亡風險。過去多個大型自然病史研究皆發現，隨著 fibrosis stage 從 F0、F1 進展到 F3、F4，病人的肝硬化、肝癌、肝失代償與死亡風險會明顯增加，因此目前肝病界普遍認為，若一個治療能真正讓纖維化改善，很可能代表疾病進程被改變，進而降低未來不良預後。此外，一些 longitudinal cohort studies 也發現，若病人的 fibrosis regression，往往伴隨 portal hypertension 改善、肝失代償下降與肝臟移植風險降低，這樣的現象不只出現在 MASH，也能在 B 型肝炎、C 型肝炎與酒精性肝病中觀察到。
近年來，越來越多 non-invasive fibrosis markers 也被證實與 mortality 有高度相關，例如 FibroScan 肝硬度（LSM）、ELF score 與 advanced fibrosis stage，都能有效預測 all-cause mortality 與 liver-related mortality。FDA 近年也已開始接受 liver stiffness measurement 作為「reasonably likely surrogate endpoint」，這代表監管機構也逐漸認為纖維化與肝硬度改善，很可能能反映臨床預後改善。
Resmetirom 仍尚未真正證明能降低 all-cause mortality 或 liver-related mortality
目前最具代表性的例子是 Resmetirom。這是第一個獲得 FDA accelerated approval 的 MASH 藥物，其 Phase 3 MAESTRO-MASH trial 顯示，接受治療的患者在纖維化改善比例上明顯優於 placebo，因此獲得加速核准。然而，即使如此，Resmetirom 仍尚未真正證明能降低 all-cause mortality 或 liver-related mortality，因此 FDA 仍要求後續 long-term outcome trial 持續追蹤肝失代償、肝癌與死亡等硬終點。這也反映目前肝病學界的一個共識：纖維化改善雖然是目前最合理、最接近真實預後的 surrogate endpoint，但仍不能完全等同於死亡率改善。
即使藥物能改善 肝臟纖維化等級，也不一定代表病人一定活得更久
另一個非常值得討論的案例則是 Obeticholic acid（OCA）。OCA 是 FXR agonist，也是最早被認為有機會成為 MASH 第一個上市藥物的候選藥物之一。在著名的 REGENERATE trial 中，OCA 確實達到主要終點，顯示較 placebo 有更高比例患者達到 fibrosis improvement without worsening NASH，這一度讓外界認為其相當接近 FDA 核准。然而，FDA 最終仍未批准 OCA 用於 MASH，其中一個關鍵原因就在於：雖然組織學纖維化改善，但尚無足夠證據證明其能真正轉化為臨床硬終點改善，例如降低肝失代償、肝癌或死亡。此外，OCA 也伴隨一些安全性疑慮，包括明顯搔癢、LDL 上升與潛在心血管風險，使 FDA 對「單純 histologic endpoint 是否足夠代表臨床效益」更加保守。OCA 的案例其實非常具有代表性，它提醒我們：即使藥物能改善 biopsy fibrosis stage，也不一定代表病人一定活得更久，或真的減少重大肝臟事件。
藥物最終的結果是要能證實病人是否能因治療減少肝衰竭、住院、肝癌與死亡率
因此，現階段較合理的臨床解讀應是：若一個 MASH 藥物能改善纖維化，通常代表疾病進程可能被延緩，且與較佳肝臟預後高度相關，但目前仍缺乏足夠長期 randomized outcome data，能直接證明其一定可降低 all-cause mortality 或 liver-related mortality。未來 MASH 藥物發展方向，也將逐漸從單純組織切片改善，走向結合 liver stiffness、ELF、portal hypertension 與實際臨床事件的整合型預後評估，因為真正重要的，終究還是病人是否能減少肝衰竭、住院、肝癌與死亡，而不只是病理切片上的纖維化下降一個等級。
