Semaglutide （商品名 Wegovy）在脂肪肝(NASH/MASH)的運用

Wegovy是第二個獲得美國FDA批准，針對脂肪肝引起肝臟纖維化的藥物 (於2025年8月15日批准) (2025年4月Wegovy已在台灣上市，且於2026年2月9日取得 脂肪性肝炎合併中重度纖維化的TFDA核准新適應症)。

臨床試驗中，在治療脂肪肝時的劑量都是用2.4mg來研究，相較台灣一般臨床用的劑量0.5-1mg都來的高，如果減低劑量，是否對脂肪肝還有同樣的效果，可能還要累積更多研究才能知道。

The U.S. Food and Drug Administration has approved Wegovy (semaglutide) injection to treat metabolic-associated steatohepatitis (MASH) in adults with moderate-to-advanced fibrosis (excessive scar tissue in the liver).

一、Wegovy（semaglutide 2.4 mg，每週皮下注射）適應症/效用

  1. MASH（代謝功能異常相關脂肪性肝炎, metabolic-associated steatohepatitis）合併中度至重度肝纖維化(F2, F3)、無肝硬化, 需搭配飲食與運動控制。
  2. 慢性體重管理：需合併飲食＋運動
  3. 降低嚴重心血管事件風險（major adverse cardiovascular events, MACE）

二、作用機轉（Mechanism of Action）

  1. 體重與胰島素阻抗改善：GLP-1 receptor agonist 藉由抑制食慾、延緩胃排空、降低能量攝取，帶來顯著減重與胰島素敏感度提升，進而減少肝臟脂肪生成。也可間接減少肝內發炎。
  2. 可能的肝臟局部效應：部分研究指出，GLP-1 receptor agonist 可能經由肝臟直接效應（粒線體失常，氧化壓力與巨嗜細胞等）進一步影響肝臟脂質氧化、發炎與纖維化，但主要效益仍被認為是上述代謝改善所驅動。

三、主要臨床試驗

Phase 3 Trial of Semaglutide in Metabolic Dysfunction–Associated Steatohepatitis

Arun J. Sanyal et al. NEJM 2025 Jun 5 ;392:2089-2099

🧪 研究方法

這是  phase 3, double-blind, randomized, placebo-controlled ESSENCE trial (Part 1)

  • 受試者：共 1197 名受試者，具肝穿刺證實之 MASH（代謝功能異常相關脂肪性肝炎），且纖維化分期 為F2–F3。
  • 方法: 依 2 : 1 比例分配，每週 2.4 mg 皮下注射 semaglutide 或安慰劑，治療 240 週。此報告為 前 800 例、治療 72 週之期中分析（part 1）。治療時間：52 週。
  • 主要目的primary end points（兩項）：
    1. 脂肪性肝炎緩解 (resolution of steatohepatitis)，且無纖維化惡化(no worsening of fibrosis)（Resolution of steatohepatitis was defined as an NAS of 0 for ballooning and 0 to 1 for inflammation）。
    2. 纖維化改善，且無脂肪性肝炎惡化 (reduction in liver fibrosis with no worsening of steatohepatitis): A reduction in liver fibrosis was defined as at least a 1-stage reduction on the NASH CRN fibrosis scale。
  • 次要目的secondary end point：體重變化、同時達成兩項主要目的比率、及 SF-36 疼痛分數等。

📊 主要結果

  • 脂肪性肝炎緩解（無纖維化惡化）：
    Semaglutide 62.9 % vs Placebo 34.3 % （差 28.7 百分點，95 % CI 21.1–36.2，P < 0.001）。
  • 纖維化改善（無脂肪性肝炎惡化）：
    Semaglutide 36.8 % vs Placebo 22.4 % （差 14.4 百分點，95 % CI 7.5–21.3，P < 0.001）。
  • 同時達成兩項目標：32.7 % vs 16.1 % （P < 0.001）。
  • 平均體重變化：−10.5 % vs −2.0 % （差 −8.5 %，P < 0.001）。
  • 非侵入性檢測（ELF score、MRE、PRO-C3 等）亦顯著改善。
  • 安全性：腸胃道副作用（噁心、腹瀉、便祕、嘔吐）較多，但整體耐受良好。

🧭 結論

  • 對 MASH 伴中度或重度纖維化(F2 and F3)的病人，每週 2.4 mg Semaglutide 能顯著改善肝組織學，包括肝炎緩解與纖維化改善，並帶來體重與代謝指標改善。試驗第二階段仍持續追蹤 240 週，以評估臨床最終成效（無肝硬化存活率）(cirrhosis-free survival after 240 weeks of follow-up)。

Semaglutide 2.4 mg once weekly in patients with non-alcoholic steatohepatitis-related cirrhosis: a randomised, placebo-controlled phase 2 trial

Rohit Loomba et al. Lancet Gastroenterol Hepatol . 2023 Jun;8(6):511-522.

🧪 研究方法

  • 設計：double-blind, placebo-controlled phase 2 trial（Phase 2）。
  • 對象：成人 經切片證實為非酒精性脂肪性肝炎（NASH/MASH）相關肝硬化（F4） 患者，共 71 人，均為代償期肝硬化（Child–Pugh A）。
  • 介入：每週皮下注射 semaglutide 2.4 mg（n=47） vs 安慰劑（n=24），治療 48 週。
  • 主要目的：
    • 肝組織學「纖維化改善至少一級且無脂肪性肝炎惡化」比例(improvement in liver fibrosis of one stage without worsening of NASH)。
  • 次要目的：體重、肝酵素、影像（MRI-PDFF）、非侵入性纖維化指標、與安全性。

📊 主要結果

  • 主要目的：
    • 纖維化改善至少一級且無脂肪性肝炎惡化比率: Semaglutide 組 11% (5/47) vs 安慰劑組 29% (7/24)，未達顯著差異（P=0.087）。
    • 脂肪性肝炎改善比率: Semaglutide 組 34% (16/47) vs 安慰劑組 21% (5/24)，也是未達顯著差異（P=0.087）。
  • 肝脂肪含量與代謝改善：
    • 肝硬度(MRE)無改善，肝脂肪含量MRI-PDFF 顯著下降；
    • 體重平均下降約 −8.83% vs -0.09%（P<0.001）；
    • ALT、AST、HbA1c、體脂均明顯改善。
  • 安全性：最常見副作用為 腸胃道不適（噁心、腹瀉、便秘）；無藥物相關肝衰竭或死亡。

🧭 結論

在 NASH 相關代償性肝硬化（F4） 患者中，semaglutide 2.4 mg / 週 能改善體重與代謝參數，但未顯著改善肝纖維化或脂肪性肝炎。顯示在肝硬化(F4)的纖維化階段，僅靠代謝改善可能不足以逆轉肝纖維化。

四、主要進行中Phase 3臨床試驗

Phase 3 Trial of Semaglutide in Metabolic Dysfunction–Associated Steatohepatitis ESSENCE trial (Part 2)

Part 2 主要是評估: Cirrhosis-free survival (Yes/No), 時間是 From randomisation (week 0) to week 240

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