Resmetirom（商品名 Rezdiffra）介紹

首個獲得美國FDA批准，針對脂肪肝引起肝臟纖維化的藥物 (於2024年3月14日批准) (台灣尚未上市)

For the treatment of adults with noncirrhotic non-alcoholic steatohepatitis (NASH) with moderate to advanced liver scarring (consistent with stages F2 to F3 fibrosis), to be used along with diet and exercise.

The FDA approved Rezdiffra under the accelerated approval pathway.

註: Accelerated Approval 是 FDA 在 1992 年建立的制度，目的在於：讓針對「尚無有效治療」的重大疾病藥物，能夠根據「替代性指標（surrogate endpoint）」提前核准上市。換句話說，只要藥物在中期臨床試驗中已顯示明確療效信號（例如改善肝臟組織學、病毒量下降、腫瘤縮小等），就可以先核准使用，不必等到長期臨床結局（如死亡率、併發症發生率）證實後再上市。

一、適應症/效用

  1. 適應症: 非酒精性脂肪性肝炎（NASH / MASH）伴纖維化（F2–F3）
    Resmetirom 被核准用於治療 非肝硬化（noncirrhotic） 的 NASH（即代謝功能障礙相關脂肪性肝炎，英文有時稱 MASH），特別是中度至進展期肝纖維化患者（fibrosis stage F2–F3）。
    在美國 FDA 的公告上，其使用建議是「與飲食與運動併用」作為整體治療方案的一部分。
  2. 效用: 改善肝脂肪、減少炎症、改善纖維化
    在臨床試驗中，Resmetirom 顯示能夠 降低肝臟內三酸甘油脂（hepatic triglyceride）、改善肝臟炎症特徵（steatohepatitis 緩解）及一定程度改善纖維化（至少降低一級纖維化）而不使疾病惡化。
    在 MAESTRO III 期試驗中，服用 80 mg 或 100 mg 的 Resmetirom 組，與安慰劑相比，有更高比例達到 NASH 緩解且纖維化未惡化，或纖維化改善且 NAFLD activity score不惡化。

二、作用機轉（Mechanism of Action）

對象機轉 / 過程重點解說
受體選擇性Resmetirom is a partial agonist of the thyroid hormone receptor-beta (THR-β).它在體外功能性測定中，其對 THR-β 的活化效果約為 T3 的 83.8%，EC₅₀ 約 0.21 μM。對 THR-α 的激活能力相對較弱（約 48.6% 的效率，EC₅₀ 約 3.74 μM）

補充: THR-α 主要存在於心臟與骨骼，負責調節心跳與骨代謝；THR-β 主要存在於肝臟，負責控制脂質與膽固醇代謝。因此，刺激 THR-α 會引起心悸、骨質流失等副作用，而 選擇性刺激 THR-β（如 Resmetirom）能改善肝脂肪與膽固醇代謝，副作用較少。

三、主要臨床試驗

A Phase 3, Randomized, Controlled Trial of Resmetirom in NASH with Liver Fibrosis.

Harrison SA et al. New England Journal of Medicine, 2024; 390(6): 497–509.

🧪 研究方法

這是 MAESTRO-NASH phase 3, double-blind, randomized, placebo-controlled trial

  • 受試者：18 歲以上、肝切片確診 NASH，且纖維化分期為 F1B、F2 或 F3。
  • 樣本數：966 人（Resmetirom 80 mg：322 人；100 mg：323 人；安慰劑：321 人）。
  • 治療時間：52 週。
  • 主要目的primary end points（兩項）：
    1. NASH 緩解 (NASH resolution)（reduction of NAFLD activity score ≥2 分、hepatocellular ballooning score = 0、lobular inflammation score of 0 or 1），且無纖維化惡化(no worsening of fibrosis)。
    2. 纖維化改善: Improvement (reduction) in fibrosis by at least one stage with no worsening of the NAFLD activity score。
  • 次要目的secondary end point：第 24 週 LDL-C 百分比變化。
🧭 主要結果
  • NASH 緩解 (NASH resolution)（無纖維化惡化）
    • 80 mg：25.9%
    • 100 mg：29.9%
    • 安慰劑：9.7% → P < 0.001
  • 纖維化改善 at least one stage（無 NASH 惡化）
    • 80 mg：24.2%
    • 100 mg：25.9%
    • 安慰劑：14.2% → P < 0.001
  • LDL-C 降幅（24 週）
    • 80 mg：−13.6%
    • 100 mg：−16.3%
    • 安慰劑：0.1% → P < 0.001
  • 安全性
    • 嚴重不良事件比例相近（約 11%–13%）。
    • 常見副作用：腹瀉與噁心（多為輕度、短暫）。
    • 無藥物性肝損傷或心律不整發生。
💡 結論

Resmetirom（80 mg 與 100 mg）在 52 週內均顯著優於安慰劑，能改善 NASH 組織學與纖維化，同時降低 LDL-C。副作用輕微且可耐受。

Resmetirom for Nonalcoholic Fatty Liver Disease: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Phase 3 Trial.

Harrison SA et al. Nature Medicine. 2023; 29: 2919–2928.

🧪 研究方法

這是 MAESTRO-NAFLD-1 研究，一項 randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial，主要目的為評估 Resmetirom 在非酒精性脂肪肝病（NAFLD，NASH）患者的安全性與代謝效益。

  • 受試者數： 1,143 位成人（80 個美國中心）。
  • 分組：
    • Resmetirom 80 mg（n=327）
    • Resmetirom 100 mg（n=325）
    • 安慰劑（n=320）
    • 另設開放標籤組 Resmetirom 100 mg（n=171）
  • 治療時間： 52 週
  • 主要目的primary end points： 治療相關不良事件treatment-emergent adverse events（TEAEs）發生率。
  • 次要目的secondary end point： 血脂變化（LDL-C、apoB、TG）、肝脂肪變化（MRI-PDFF、CAP）、肝硬度變化（VCTE/MRE）與肝功能變化。
🧭 主要結果

1️⃣ 安全性

  • 不良事件（TEAEs）發生率：Resmetirom 86.1–88.4%、安慰劑 81.8%。
  • 最常見副作用為腹瀉（23–31%）與噁心（12–18%），多在治療初期出現且為輕度、短暫。
  • 嚴重不良事件比例相近（約 6–7%），未見心臟或骨骼相關副作用。

2️⃣ 代謝與肝臟影像改善

  • LDL-C 降幅（24 週）：
    • 80 mg：−12.4%，100 mg：−13.9%，安慰劑：−1.3% (P < 0.0001)
  • ApoB 降幅： −14.3%（80 mg）、−16.5%（100 mg），安慰劑：0% (P < 0.0001)
  • Triglyceride 降幅： −18.4%（80 mg）、−23.4%（100 mg），安慰劑：−3% (P < 0.001)
  • MRI-PDFF 肝脂肪減少：
    • 16 週：−40.8%（80 mg）、−47.7%（100 mg）、安慰劑：−6%
    • 52 週：−42.5%（80 mg）、−48.2%（100 mg）、安慰劑：−7.9% (P < 0.0001)
  • 肝硬度（MRE/VCTE）改善比例：
    • FibroScan ≥30% 降低者：80 mg：26%，100 mg：36%，安慰劑：21%。
    • MRE ≥19% 降低者：80 mg：22%，100 mg：24%，安慰劑：11%。
💡 結論

Resmetirom（80 mg 與 100 mg 每日一次）在 52 週內：

  • 安全性良好、可耐受性佳，主要副作用為短暫腸胃不適；
  • 顯著改善血脂、肝脂肪含量與肝功能指標；
  • 支持其為首個針對 NASH / NAFLD 具肝臟選擇性作用的 THR-β 受體致效劑，並為後續組織學改善試驗（MAESTRO-NASH）奠定基礎。

四、進行中臨床試驗

A Phase 3 Study to Evaluate the Effect of Resmetirom on Clinical Outcomes in Patients With Well-compensated NASH Cirrhosis (MAESTRO-NASH-OUTCOMES)

This study will determine the effect of oral 80 mg resmetirom administered once daily on participants with well-compensated non-alcoholic steatohepatitis (NASH) cirrhosis by measuring the time to experiencing a Composite Clinical Outcome event.

Study Completion (Estimated): 2027-01

預估療效可先參考 MAESTRO-NAFLD-1 trial: At 2 years, participants in the compensated MASH cirrhosis treatment arm of the MAESTRO-NAFLD-1 trial experienced a statistically significant 6.7 kPa reduction in liver stiffness from baseline.

A Phase 3 Study to Evaluate Safety and Biomarkers of Resmetirom (MGL-3196) in Patients With Non-alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD), MAESTRO-NAFLD-Open-Label-Extension (MAESTRO-NAFLD-OLE)

A 52-Week, Multi-center, Open-label, Active Treatment Extension Study to Evaluate Safety and Tolerability of Once Daily, Oral Administration of Resmetirom (MGL-3196)

Study Completion (Estimated): 2026-04

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