Vitamin E 在脂肪肝(NASH/MASH)的運用

Vitamin E 是平常容易取得的保健食品，有幾篇研究結果顯示vitamin E對脂肪肝組織學上的發炎有些許益處，但是對肝纖維化的改善效果則不明顯。此外，因Vitamin E 屬膳食補充劑，FDA 未批准Vitamin E用來治療疾病。

Vitamin E 的單位本來是”IU” (international units), 但是不同來源形式的vitamin E有不同的換算比例，FDA為求統一且更精準定量，自2020年建議單位統一改成”mg”。一般vitamin E的換算為1 mg 約等於1.5 IU。

一、Vitamin E在治療脂肪肝的可能機轉:

🧬 一、抗氧化作用（Antioxidant effect）

Vitamin E 是強效的脂溶性抗氧化劑，能抑制脂質過氧化反應（lipid peroxidation），中和活性氧自由基（ROS），減少肝細胞膜脂質氧化損傷。這是其改善肝臟炎症與壞死的主要機制。

⚙️ 二、降低氧化壓力相關訊號傳導

Vitamin E 可抑制氧化壓力誘導的 NF-κB 與 JNK 路徑，進而降低促發炎性細胞激素（如 TNF-α、IL-6）的表達，減少肝臟炎症反應。

🧫 三、改善肝細胞胰島素阻抗（Insulin resistance）

Vitamin E 可增強胰島素訊號傳導（例如提升 IRS-1 與 Akt 活性），改善肝臟對葡萄糖與脂質代謝的調控，降低脂肪合成與肝內脂質堆積。

🔬 四、抗纖維化潛能

藉由減少氧化壓力與炎症，Vitamin E 間接抑制肝星狀細胞（Hepatic stellate cells, HSCs）的活化，可能減緩肝纖維化進程。

二、主要臨床試驗 (三篇)

Pioglitazone, Vitamin E, or Placebo for Nonalcoholic Steatohepatitis

Sanyal AJ et al. New England Journal of Medicine 2010; 362(18): 1675–1685

🔬 研究方法
  • 研究設計：A phase 3, randomized, placebo-controlled, double-blind clinical trial（PIVENS trial）。
  • 對象：247 位無糖尿病的成人，皆經肝切片確診為 nonalcoholic steatohepatitis (NASH)。
  • 分組與治療：
    • Pioglitazone 30 mg/day (once daily)（80人）
    • Vitamin E 800 IU/day (once daily)（84人）
    • Placebo（83人）
      療程為 96 週。
  • 主要結果primary outcomes：肝組織學改善（以 NAFLD activity score 為核心，包括 steatosis、lobular inflammation、ballooning、fibrosis 等組合指標），需同時達到肝脂肪改善(improvement by 1 or more points in the hepatocellular ballooning score) 且纖維化不惡化 (no increase in the fibrosis score)。
  • 分析方法：intention-to-treat 分析，雙主要比較（Vitamin E vs Placebo、Pioglitazone vs Placebo），顯著水準訂為P < 0.025。
📊 主要結果
  • 主要結果達成率：
    • Vitamin E 組： 43% vs Placebo 19% （P = 0.001）✅
    • Pioglitazone 組： 34% vs Placebo 19% （P = 0.04，未達預設顯著標準）
  • 生化與組織變化：
    • ALT、AST 顯著下降於 Vitamin E 與 Pioglitazone 組（P < 0.001）。
    • 兩者均顯著改善脂肪變性與小葉發炎（P < 0.05）。
    • 纖維化無顯著改善（P = 0.24 for Vitamin E；P = 0.12 for Pioglitazone）。
  • 副作用：
    • Pioglitazone 組平均體重增加 4.7 kg；Vitamin E 組無顯著體重變化。
    • 嚴重不良事件發生率三組相似。
💡 結論
  • Vitamin E（800 IU/每日）效果明顯優於安慰劑，可改善非糖尿病成人 NASH 的肝組織發炎與脂肪變性。
  • Pioglitazone 顯示部分益處（如胰島素敏感性、肝酵素改善），但未達主要結果目的。
  • 兩者皆未改善纖維化。
  • 結論建議 Vitamin E 可作為無糖尿病 NASH 患者的治療選項之一，但需留意長期安全性。

Role of Vitamin E for Nonalcoholic Steatohepatitis in Patients With Type 2 Diabetes: A Randomized Controlled Trial

Bril F et al. Diabetes Care 2019; 42(8): 1481–1488.

🔬 研究方法
  • 研究設計：proof-of-concept, randomized, double-blind, placebo-controlled trial
  • 研究期間：2010 – 2016
  • 對象：105 位具有 T2DM 且肝切片證實 NASH 的患者
  • 分組：
    1. Vitamin E 400 IU b.i.d.（n = 36）
    2. Vitamin E 400 IU b.i.d. ＋ Pioglitazone 45 mg/day（n = 37）
    3. Placebo（n = 32）
  • 治療期間：18 個月
  • 主要目的primary end points：
    NAFLD activity score (NAS) 降低 ≥ 2 分（來自兩項不同組成項目）且纖維化不惡化。
  • 次要目的secondary end point：
    • NASH 緩解率（resolution of NASH without worsening of fibrosis）: Resolution of NASH was defined as absence of ballooning (0) and inflammation (0–1)
    • 各項組織學變化（steatosis、inflammation、ballooning、fibrosis）
    • 代謝參數（ALT、AST、HbA1c、體脂、肝內脂肪含量 等）
📊 主要結果
  • 主要目的達成率：
    • Placebo 19%
    • Vitamin E 31% (P = 0.26，未達顯著)
    • Vitamin E + Pioglitazone 54% (P = 0.003，顯著優於 Placebo)
  • NASH 緩解率：
    • Placebo 12%
    • Vitamin E 33% (P = 0.04)
    • Vitamin E + Pioglitazone 43% (P = 0.005)
  • 組織學改善：
    • Steatosis 改善：Vitamin E (P = 0.018)、Combination (P < 0.001)
    • Inflammation 與 Ballooning：僅 Combination 顯著改善（P = 0.018、P = 0.022）
    • Fibrosis：三組皆無顯著改善（P > 0.05）
  • 代謝與生化變化：
    • ALT/AST 下降: 於 Vitamin E 與 Combination 兩組都有顯著下降（P < 0.05）
    • 體重變化：Pioglitazone 組 + 5.7 kg ( P < 0.001 )；Vitamin E 組 無明顯變化。
    • HbA1c 顯著下降僅見於 Combination 組（–0.9%，P = 0.002）。
  • 安全性：
    • Vitamin E 耐受性良好。
    • Combination 組有輕微下肢水腫與體重上升。
    • 研究期間未見新發癌症或嚴重藥物相關不良反應。
結論
  • Vitamin E 單獨治療在 T2DM 患者中無法顯著改善脂肪性肝炎。(PS: 這與上一篇在沒有糖尿病成人的研究不一致)
  • Vitamin E ＋ Pioglitazone 聯合治療可以改善脂肪性肝炎的組織發炎程度，但未改善纖維化。
  • Pioglitazone 仍為 T2DM 合併 NASH 首選藥物，Vitamin E 僅可能作為輔助或特定情況使用。

Vitamin E (300 mg) in the Treatment of MASH: A Multi-center, Randomized, Double-blind, Placebo-controlled Study

Yu Song et al. Cell Reports Medicine 2025; 6(2): 101939

研究團隊為中國的 Chinese NAFLD Clinical Research Network (CNAFLD CRN)

🔬 研究方法
  • 研究設計：A Multi-center, Randomized, Double-blind, Placebo-controlled Study（VENS trial）。
  • 研究地點：中國 14 家醫學中心。
  • 對象：124 位經肝切片證實之 非糖尿病 MASH（代謝功能障礙相關脂肪性肝炎）患者。
  • 分組：
    • Vitamin E 300 mg/日 vs. Placebo（1:1 隨機分派）
    • 治療期間 96 週，並追蹤 24 週。
  • 主要目的：脂肪性肝炎組織學改善（NAFLD activity score 降低 ≥2 分且纖維化不惡化）。
    • 參與者若符合以下條件之一，即視為「肝組織學改善」：
      • NAFLD Activity Score (NAS) 減少 ≥ 2 分，或者治療後 NAS ≤ 3 分；
    • 且Ballooning 或 Lobular Inflammation 至少改善 1 分；
    • 且Fibrosis stage 未惡化（no worsening of fibrosis）。
    • 另外，若baseline NAS 僅 2–4 分者，則需 NAS 下降 ≥ 2 分 才視為達成主要終點。
  • 次要目的：
    • 纖維化改善 (≥1 分）Fibrosis improvement by at least one stage without worsening of steatohepatitis
    • NASH 緩解率（resolution without worsening of fibrosis）
    • ALT、AST、肝硬度（LSM）變化
📊 主要結果
  • 主要目的達成率(脂肪性肝炎組織學改善)：
    • Vitamin E 組：29.3 %
    • Placebo 組：14.1 %
    • OR = 2.5 (95 % CI 1.0 – 7.1, P = 0.04) (Vitamin E 顯著優於 Placebo)
  • 纖維化改善比率 Fibrosis improvement ≥ 1 stage without worsening of steatohepatitis
    • Vitamin E 組：25.9 %
    • Placebo 組：15.6%
    • OR = 1.9 (95 % CI 0.7 – 5.2, P = 0.16) 未達顯著
  • NASH 緩解率 Resolution of MASH without fibrosis worsening
    • Vitamin E 組：12.1 %
    • Placebo 組：17.2%
    • OR = 0.7 (95 % CI 0.2 – 2.0, P = 0.43) 未達顯著
  • 生化與非侵入性指標：
    • ALT 下降 –22 U/L vs –6 U/L (P = 0.01)
    • AST 下降 –8.8 U/L vs –2.8 U/L (P < 0.01)
    • LSM 下降 –1.2 kPa vs +0.3 kPa (P = 0.04)
    • 脂質與葡萄糖代謝無明顯差異。
  • 安全性：
    • 不良事件 7 例 (12 %) vs 4 例 (6 %)，皆與治療無關。
    • 未見心血管事件、前列腺癌或中風。
💡 結論
  • 每日 Vitamin E 300 mg 治療 96 週，可改善 MASH 患者組織學的發炎程度與肝功能，可是對組織學上的纖維化改善仍無明顯改善。
  • 顯示低劑量(300mg) Vitamin E 在東亞族群 MASH 治療中具臨床潛力，但仍需更大規模長期試驗來驗證。

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