慢性 B 型肝炎何時可以停藥？四大肝炎指引比較(APASL 2026; AASLD 2025; EASL 2025; WHO 2024)

慢性B型肝炎使用entecavir（ETV）、tenofovir disoproxil fumarate（TDF）或tenofovir alafenamide（TAF）等nucleos(t)ide analogue（NUC）治療後，通常可以將HBV DNA長期抑制至檢測不到，並降低肝硬化、肝失代償、肝癌與肝病死亡風險。

然而，NUC主要抑制病毒複製，無法完全清除肝細胞核內的cccDNA及整合至宿主基因組中的HBV DNA。因此：

治療期間HBV DNA檢測不到，不等於HBV已被根除；停藥後仍可能發生病毒復發、ALT flare、肝失代償，甚至極少數死亡。

WHO 2024、AASLD/IDSA 2025、EASL 2025與APASL 2026四份指引，都把停藥視為需要高度選擇患者、密集追蹤及預先規劃重新治療的臨床決策，但對「HBsAg尚未消失時是否可以停藥」的態度差異明顯。

整體上可先概括為：

  • WHO 2024：長期治療為原則，停藥僅屬例外。
  • AASLD 2025：原則上持續治療至HBsAg消失；例外需符合嚴格條件並共同決策。
  • EASL 2025：允許精選非肝硬化患者採結構化有限療程，停藥與追蹤規則最完整。
  • APASL 2026：最積極接受HBeAg陰性、非肝硬化患者在HBV DNA長期抑制後停藥。

一、四份指引的共同原則

1. HBsAg持續消失是最理想的停藥終點

四份指引都認為，最理想的停藥條件是：

  • HBsAg消失；
  • HBV DNA持續檢測不到；
  • HBsAg消失具有持續性；
  • anti-HBs seroconversion可有可無，但部分高風險情境可能影響停藥時機。

HBsAg消失通常被視為functional cure的重要標誌。APASL進一步將functional cure定義為停藥後24週仍持續HBsAg消失，伴隨HBV DNA持續檢測不到，不論是否出現anti-HBs。

不過，目前NUC治療下HBsAg消失率仍低，因此若所有患者都必須等到HBsAg消失才停藥，多數人實際上需要長期甚至終身服藥。

2. 肝硬化患者原則上不應停藥

四份指引最一致的部分，是肝硬化患者停藥風險較高。

共同理由包括：

  • 停藥後HBV DNA可能迅速反彈；
  • 病毒復發後可能出現嚴重ALT flare；
  • 肝硬化患者的肝臟儲備較差；
  • 可能引發黃疸、凝血異常、腹水、肝性腦病或死亡。

WHO明確要求所有肝硬化患者終身使用NUC，不應停藥。

AASLD則將曾有advanced fibrosis、肝硬化、肝失代償或HCC者排除於一般停藥候選族群之外。

APASL也明確不建議HBeAg陽性或陰性的肝硬化患者停止NUC。

EASL對肝硬化的規則最細緻，但仍非常保守：代償性肝硬化通常只有在HBsAg消失並完成鞏固治療，或已確認anti-HBs seroconversion後，才可能討論停藥；失代償性肝硬化更不應常規停止治療。

3. 能否密切追蹤，是停藥的必要條件

四份指引都不支持「停藥後不追蹤」。

停藥前必須確認：

  • 患者能固定回診；
  • 可以定期檢測ALT與HBV DNA；
  • 醫療團隊可以迅速取得檢驗結果；
  • 一旦符合重新治療條件，可立即恢復ETV、TDF或TAF；
  • 患者了解停藥不等於治癒，並接受可能重新用藥。

因此，無法遵從密集追蹤者，即使其他條件理想，通常也不適合停藥。

4. 停藥後不能只看ALT

病毒復發通常先於生化復發：

  1. HBV DNA先升高；
  2. 數週後ALT才可能上升；
  3. 部分患者再出現bilirubin升高或肝失代償。

因此，停藥後只追蹤ALT是不足的。EASL特別指出，HBV DNA常在停藥後2至24週內升高，而且通常早於ALT flare，因此兩者都必須密切監測。

二、WHO 2024：長期治療為原則，停藥屬少數例外

WHO的立場最保守，也最適合用於資源有限、無法確保密集HBV DNA監測的醫療環境。

WHO明確指出：

抗病毒治療原則上是長期或終身的；只有極少數非肝硬化且能長期密切追蹤者，才可考慮停藥。

WHO 2024的停藥建議主要延續2015年指引，2024年並未重新建立新的qHBsAg導向停藥規則。

WHO：哪些患者不能停藥？

所有有肝硬化證據者，包括：

  • 臨床診斷肝硬化；
  • APRI或transient elastography支持肝硬化；
  • 代償或失代償性肝硬化；

均需要終身NUC治療，不應停藥。

WHO：可例外考慮停藥的條件

需同時符合以下條件：

1. 無肝硬化或advanced fibrosis

沒有：

  • 臨床肝硬化；
  • APRI或transient elastography支持advanced fibrosis或肝硬化的結果。

2. 可以長期密切追蹤

停藥後必須能持續評估病毒再活化。

3. 原本HBeAg陽性者

需：

  • HBeAg消失；
  • anti-HBe seroconversion；
  • seroconversion後再接受至少1年鞏固治療。

4. 生化及病毒學反應穩定

需同時有：

  • ALT持續正常；
  • HBV DNA持續檢測不到，前提是可取得HBV DNA檢查。

WHO將「ALT持續正常」理解為6至12個月內至少兩次低於正常上限，而非單次正常。

無法取得HBV DNA時

若當地無法檢測HBV DNA，WHO的停藥條件更嚴格：

  • 必須有持續HBsAg消失；
  • HBsAg消失後再完成至少1年治療；
  • 不論原本HBeAg狀態如何。

WHO停藥後如何追蹤？

WHO要求停藥後「careful and long-term follow-up」，但本章沒有像AASLD、EASL或APASL一樣列出精確的每月或每3個月時程。

因此，依來源原文可確定的是：

  • 需長期追蹤；
  • 需監測再活化；
  • 有條件時應追蹤HBV DNA；
  • 同時觀察HBsAg、HBeAg及ALT。

WHO指引沒有在停藥章節提供統一且細分的固定抽血頻率，這也是它與其他三篇指引的重要差異。

WHO何時重新治療？

若出現一致的再活化證據，建議重新治療，包括：

  • HBsAg重新陽性；
  • HBeAg重新陽性；
  • ALT升高；
  • HBV DNA再次可檢出。

WHO沒有設定單一HBV DNA或ALT數值門檻，而是採較廣泛的「一致再活化證據」標準。

WHO重點

若不能確保HBV DNA監測及快速重新治療，寧可持續安全的長期NUC治療。

三、AASLD/IDSA 2025：原則治療至HBsAg消失，例外需嚴格共同決策

AASLD對HBeAg陰性、無肝硬化且HBV DNA長期被抑制的患者，正式建議是：

不建議在HBsAg消失前常規停止NUC治療。

此建議為conditional recommendation，證據確定性非常低，但AASLD考量到：

  • 停藥增加HBsAg消失的絕對利益不大；
  • ALT flare與重新治療相當常見；
  • 實務研究曾出現肝失代償及死亡；
  • 現有高抗藥屏障NUC安全、有效且價格下降；

因此整體偏向繼續治療。

AASLD：哪些患者不應停藥？

只要有下列任何一項，就不符合AASLD一般停藥候選條件：

  • advanced fibrosis(F3)；
  • 肝硬化；
  • 曾有variceal bleeding；
  • 曾有腹水；
  • 曾有hepatic encephalopathy；
  • 曾有hepatorenal syndrome；
  • 曾有其他肝失代償；
  • 曾有HCC；
  • HBV相關肝外併發症；
  • HIV共同感染；
  • HDV共同感染。

AASLD：HBsAg仍陽性時，哪些患者可討論停藥？

患者需有強烈停藥意願，並與醫師進行shared decision-making；而且必須全部符合以下條件。

1. 無advanced fibrosis、肝硬化或重大併發症

包括：

  • 無肝硬化；
  • 無肝失代償；
  • 無HCC；
  • 無HBV肝外表現。

2. 原本HBeAg陽性者

需：

  • 已轉為HBeAg陰性/anti-HBe陽性至少1年；
  • HBV DNA持續檢測不到至少2年。

3. 原本HBeAg陰性者

需：

  • HBV DNA持續檢測不到至少2年。

4. qHBsAg必須低

  • qHBsAg <100 IU/mL。

5. 無HIV或HDV共感染

6. 願意遵守密集追蹤

需要特別釐清：AASLD研究問題的族群通常已使用NUC至少3年，而且HBV DNA至少2年檢測不到；並不是「吃滿兩年即可停藥」。

AASLD停藥後如何追蹤？

停藥後前6個月

  • 每1至3個月檢測ALT及HBV DNA。

接下來6至12個月

  • 每3個月檢測ALT及HBV DNA。

之後

  • 依ALT及HBV DNA結果，每3至6個月追蹤。

AASLD何時必須立即重新治療？

以下任何一項即可立即重新開始抗病毒治療：

  1. HBV DNA ≥10,000 IU/mL，不論ALT。
  2. ALT >5倍ULN，不論HBV DNA。
  3. Total bilirubin >2.5 mg/dL。
  4. 出現任何肝失代償。

此外，以下情況也可重新治療：

  • 患者希望恢復治療；
  • 出現HBV肝外併發症；
  • 再次符合一般治療適應症：
    • HBV DNA ≥2,000 IU/mL；
    • ALT >2倍ULN。

AASLD重點

停藥不是建議常規，而是符合所有低風險條件者，在充分理解風險後的例外選擇。

四、EASL 2025：結構化有限療程最完整

EASL的核心原則是：

  • 停藥必須由有HBV治療經驗的醫師決定；
  • 必須保證密切追蹤；
  • 停藥前需整合HBsAg、HBeAg、共病、病毒抑制時間、纖維化程度及患者偏好；
  • HBsAg尚未消失時，也可在少數非肝硬化患者中停止治療。

EASL：HBsAg消失後停藥

若符合以下條件，應停止NA：

  • 已確認HBsAg消失；
  • 不論是否有anti-HBs seroconversion；
  • 沒有其他需持續治療的高風險因素。

EASL建議HBsAg消失需在相隔6個月的兩次檢驗中確認，並依肝纖維化與共病狀況決定後續追蹤。

EASL：原本HBeAg陽性者

若沒有advanced liver disease(F3)，可於以下條件全部達成後停藥：

  • 已確認HBeAg／anti-HBe seroconversion；
  • HBV DNA檢測不到；
  • seroconversion後再完成12個月鞏固治療；
  • 可保證停藥後密切監測。

這是一項weak recommendation。

EASL：HBeAg陰性、HBsAg仍陽性者

精選患者可於HBsAg消失前停藥，但需：

  • 無advanced liver disease (F3)；
  • HBV DNA持續檢測不到至少3至4年；
  • qHBsAg低；
  • 停藥後可以接受密集監測。

EASL沒有把單一qHBsAg值訂為所有族群通用的絕對門檻。正文指出：

  • 亞洲患者較常以qHBsAg <100 IU/mL作為較有利條件；
  • Caucasian族群部分資料使用<1,000 IU/mL；
  • 數值應結合族群、genotype及其他風險因素解讀。

HBcrAg與HBV RNA也可能協助判斷cccDNA轉錄活性及停藥後復發風險，但目前仍受限於檢驗可近性、標準化及cutoff不足。

EASL：哪些情況不宜停藥？

通常不建議在以下情況停止治療：

  • advanced liver disease (F3)；
  • 明顯共病使停藥風險升高；
  • 正接受免疫抑制治療；
  • HIV共同感染；
  • 無法保證密切追蹤；
  • 患者不了解病毒復發與flare風險。

EASL指出，免疫抑制患者即使HBsAg陰性、anti-HBc陽性，也可能需要持續抗病毒預防，因此不應套用一般停藥規則。

EASL對”肝硬化”的處理

代償性肝硬化

只有在以下情況才可極少數考慮停藥：

  • 已確認anti-HBs seroconversion；或
  • HBsAg消失後再完成至少12個月鞏固治療。

失代償性肝硬化

只有在已確認anti-HBs seroconversion後，才可能非常例外地討論；臨床上仍應視為長期治療族群。

這是EASL與WHO、AASLD、APASL最大的細節差異之一：EASL並非完全否定肝硬化患者在真正HBsAg消失後停藥，但條件非常嚴格。

EASL停藥後如何追蹤？

HBsAg仍陽性時停藥

  • 前6個月至少每月評估。
  • 其後12至24個月，每3個月追蹤。
  • 之後仍需長期追蹤，因晚期flare仍可能發生。

停用TDF或TAF

  • 前6個月每4週追蹤一次。
  • 因tenofovir停藥後病毒復發通常較早、較常見。

停用ETV

  • 早期追蹤間隔可較tenofovir稍長；
  • 但ETV停藥後復發可能較晚，不能因此提早停止追蹤。

EASL指出：

  • 停TDF後約70%的患者可能在12週內發生病毒復發；
  • 同期停ETV者不到10%；
  • TAF停藥後也可能比ETV更早復發。

HBsAg消失後停藥如何追蹤？

  • 第一年每3個月檢測ALT與HBV DNA；
  • 之後每6至12個月；
  • 頻率依年齡、性別、共病與肝纖維化程度調整。

EASL何時重新治療？

EASL認為若患者再次符合一般HBV治療適應症，可使用ETV、TDF或TAF恢復治療。

此外，為避免嚴重肝損傷：

  • HBV DNA >10,000 IU/mL時，應考慮重新治療，不論ALT；
  • 最遲不應等到HBV DNA超過約100,000 IU/mL後仍不治療。

EASL也強調，刻意等待長時間ALT flare以追求免疫控制的證據有限，安全性應優先。

EASL重點

EASL接受有限療程，但前提是停藥前風險篩選精細、停藥後監測密集，而且不同原用藥需採不同追蹤節奏。

五、APASL 2026：最積極接受精選非肝硬化患者停藥

APASL 2026延續亞洲地區較支持有限療程的傳統，並提出兩條主要停藥路徑：

  1. HBsAg持續消失後停藥；
  2. HBeAg陰性、非肝硬化、HBV DNA長期檢測不到後停藥。

APASL：HBsAg持續消失後停藥

HBeAg陽性或陰性的非肝硬化患者，只要符合：

  • sustained HBsAg seroclearance；
  • HBV DNA檢測不到；
  • 不論是否有anti-HBs seroconversion；

即可停止NUC。（A1）

HBsAg消失需：

  • 在至少相隔6個月的兩次檢驗中確認；
  • APASL將sustained HBsAg seroclearance定義為停藥後至少6個月仍為HBsAg陰性。

APASL：HBeAg陰性、HBsAg仍陽性者

若符合：

  • HBeAg陰性；
  • 無肝硬化；
  • HBV DNA持續檢測不到超過3年；

可由”有經驗的醫師“考慮停止NUC。（B2）

與AASLD及EASL相比，APASL正式Recommendation中：

  • 沒有把qHBsAg <100 IU/mL列為必要硬性條件；
  • 沒有要求HBsAg必須先消失；
  • 核心條件是非肝硬化及HBV DNA持續抑制超過3年。

APASL正文也提到，HBeAg陽性患者在HBeAg loss後至少1年鞏固治療，可降低復發風險；但2026正式停藥Recommendations對HBeAg陽性患者，主要仍以持續HBsAg消失作為明確停藥條件。

APASL：哪些患者不應停藥？

  • HBeAg陽性肝硬化患者；
  • HBeAg陰性肝硬化患者；
  • 失代償性肝硬化；
  • 曾有HCC或需無限期治療者。

APASL正式建議：肝硬化患者不應停止NUC。（A2）

APASL停藥後如何追蹤？

前6個月

  • 至少每月檢測HBV DNA與ALT。

第一年後半段

正文建議：

  • 每3個月追蹤。

長期

  • 之後每6至12個月；
  • 可依臨床判斷延長間隔；
  • 因一年後仍可能出現late flare，不可完全中止追蹤。

APASL指出，多數病毒復發發生在停藥後6至24週，但一年後仍可能發生晚期flare。

HBsAg消失後的額外追蹤

APASL的functional cure管理聲明建議：

  • HBsAg clearance後第一年，每3個月檢測HBV DNA與ALT；
  • 之後每6個月；
  • 再之後每年追蹤。

APASL何時重新治療？

2026 APASL正式停藥Recommendations沒有像AASLD一樣列出統一的數字型重新治療門檻。

正文主要強調：

  • 監測virologic relapse；
  • 監測ALT flare；
  • 注意嚴重惡化與失代償；
  • 依臨床判斷及重新符合治療適應症時恢復治療。

APASL將virologic relapse常定義為：

  • HBV DNA >2,000 IU/mL。

但「HBV DNA >2,000 IU/mL」是復發定義，不必然等同每位患者都要立即重新治療；是否重新治療仍需結合ALT、症狀、bilirubin、肝臟儲備與疾病風險。

APASL重點

APASL最接受以停藥作為有限療程策略，但停藥後前6個月要求至少每月監測。

六、四大指引停藥條件總表

項目WHO 2024AASLD 2025EASL 2025APASL 2026
基本態度長期治療；停藥為例外原則持續至HBsAg消失接受結構化有限療程對精選非肝硬化患者最積極
HBsAg消失後可停，但若無DNA檢測需再治療≥1年最偏好的停藥終點應停，前提是無其他風險可停；需確認持續消失
HBeAg陽性、無肝硬化seroconversion後鞏固≥1年，ALT正常、DNA持續陰性seroconversion≥1年，DNA陰性≥2年，qHBsAg <100且符合全部條件seroconversion＋DNA陰性後鞏固12個月正式建議主要以HBsAg持續消失為停藥終點
HBeAg陰性、HBsAg仍陽性未列為主要常規停藥路徑DNA陰性≥2年、qHBsAg <100、無高風險，經共同決策DNA陰性≥3–4年、低HBsAg、無advanced liver diseaseDNA持續陰性>3年，可由有經驗醫師停藥
qHBsAg角色非正式必要門檻<100 IU/mL為必要候選條件重要風險選擇工具有預測價值，但非三年規則硬性條件
肝硬化終身治療不應停藥原則不應停；HBsAg消失後極少數例外不建議停藥
HIV／HDV通常不宜套用一般停藥排除於停藥候選者通常不建議停止一般停藥規則不適合高風險共感染
追蹤能力必須能長期密切追蹤必須願意頻繁追蹤必須保證密切追蹤必須由有經驗醫師及密切監測
停藥後前6個月未給固定頻率每1–3個月至少每月；停TDF／TAF每4週至少每月
6–24個月長期追蹤，但無固定表接下來6–12月每3月每3個月，持續12–24月第一年後半每3月
長期持續追蹤每3–6月依風險長期追蹤每6–12月或依臨床判斷
重啟治療規則HBsAg／HBeAg再陽性、ALT升高或DNA再出現數字最清楚DNA >10,000考慮，最遲不超過約100,000仍不處理無統一數字門檻；依DNA、ALT、肝功能與治療適應症

七、四份指引的主要差異

1. 是否可以在HBsAg仍陽性時停藥？

WHO

非常保守，並未把HBeAg陰性、HBsAg仍陽性患者的有限療程列為常規方案。

AASLD

可以討論，但必須符合全部嚴格條件，包括：

  • 無advanced fibrosis；
  • HBV DNA抑制至少2年；
  • qHBsAg <100 IU/mL；
  • 無HIV／HDV；
  • 能密切追蹤。

EASL

明確接受精選HBeAg陰性患者於HBsAg消失前停藥，但要求：

  • DNA陰性3至4年；
  • qHBsAg低；
  • 無advanced liver disease (F3)；
  • 有密切追蹤能力。

APASL

最積極。HBeAg陰性、非肝硬化且HBV DNA持續陰性超過3年，即可由”有經驗醫師“考慮停藥。

2. qHBsAg是否為必要條件？

  • AASLD：是，要求<100 IU/mL。
  • EASL：非常重要，但切點依族群而異，不設一體適用的單一值。
  • APASL：有預測價值，但不是三年停藥規則的必要條件。
  • WHO：正式停藥Recommendation沒有設定qHBsAg門檻。

3. 停藥後誰的追蹤最密集？

  • WHO：強調長期密切追蹤，但缺乏固定時程。
  • AASLD：前6個月每1至3個月。
  • EASL：前6個月至少每月，並依ETV或tenofovir調整頻率。
  • APASL：前6個月至少每月。

因此EASL與APASL的早期追蹤要求最密集。

4. 哪一篇重新治療標準最明確？

AASLD最明確，包括：

  • HBV DNA ≥10,000 IU/mL；
  • ALT >5×ULN；
  • bilirubin >2.5 mg/dL；
  • 肝失代償。

EASL也提出病毒量導向原則：

  • DNA >10,000 IU/mL開始考慮；
  • 不宜放任升至約100,000 IU/mL以上仍不處理。

WHO採較廣泛的再活化證據；APASL則保留較多臨床判斷空間。

八、哪些患者最適合考慮有限療程？

綜合四份指引，較理想的停藥候選人通常具有：

  • 無advanced fibrosis(F3) 或肝硬化；
  • 無肝失代償或HCC；
  • HBeAg陰性或已完成HBeAg seroconversion與鞏固治療；
  • HBV DNA持續檢測不到至少2至4年；
  • qHBsAg低，亞洲患者以<100 IU/mL最具支持性；
  • 無HIV或HDV共同感染；
  • 無免疫抑制或移植情境；
  • 肝腎功能穩定；
  • 願意接受停藥後密集抽血；
  • 能迅速恢復抗病毒藥物。

這是綜合四篇指引後的共同輪廓，而不是任何單一指引的正式統一條件。

九、哪些患者通常不應停藥？

四篇指引共同支持以下患者繼續治療：

  • 肝硬化；
  • 失代償性肝硬化；
  • 曾有HCC；
  • 曾有肝失代償；
  • advanced fibrosis (F3)；
  • 正在接受免疫抑制、化療、CAR-T或移植；
  • HIV或HDV共同感染；
  • 有嚴重HBV肝外表現；
  • 無法規律回診；
  • 無法取得HBV DNA追蹤；
  • 復發時無法快速重新治療；
  • 不理解停藥風險或是自行中斷服藥者。

十、停藥前應建立的實務清單

在真正停藥前，建議確認：

疾病安全性

  • 是否確實無advanced fibrosis(F3) 或肝硬化？
  • 是否曾有HCC或肝失代償？
  • 是否有HIV、HDV或其他高風險共同感染？
  • 是否正在或即將接受免疫抑制？

病毒學條件

  • 原本HBeAg狀態為何？
  • 是否已seroconversion？
  • HBV DNA陰性維持多久？
  • qHBsAg是多少？
  • 是否已確認HBsAg持續消失？

追蹤可行性

  • 前6個月能否每月或每1至3個月抽血？
  • 是否能同時檢測ALT、HBV DNA與bilirubin？
  • 是否可快速聯絡患者？
  • 是否有預先設定的重新治療門檻？
  • 藥物能否立即重新取得？

結論

WHO、AASLD、EASL與APASL對慢性B型肝炎停藥的共同結論是：

HBsAg持續消失是最理想的停藥終點；肝硬化、肝失代償及其他高風險患者通常應持續治療；任何HBsAg消失前的停藥，都必須建立在低風險選擇、長期病毒抑制及密集追蹤之上。

四篇指引真正的差異在於對有限療程的接受程度：

WHO最保守，視停藥為例外；AASLD原則上治療至HBsAg消失，但允許低qHBsAg患者經共同決策停藥；EASL提供最完整的結構化停藥與依藥物調整追蹤架構；APASL則最積極接受HBeAg陰性、非肝硬化患者在HBV DNA持續抑制超過3年後停止治療。

因此，臨床上不應只問：

「藥已經吃了幾年，可以停了嗎？」

而應依序回答三個問題：

  1. 停藥後發生嚴重flare或肝失代償的風險是否足夠低？
  2. 患者是否有機會維持off-treatment virologic control或達到HBsAg loss？
  3. 醫療團隊是否能在病毒復發、ALT升高或肝功能惡化前及時重新治療？

只有三個答案都令人安心，停止NUC才是有計畫的有限療程，而不是危險的治療中斷。

〔AI撰寫，人工校對〕

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