慢性B型肝炎使用entecavir、tenofovir disoproxil fumarate或tenofovir alafenamide等核苷（酸）類似物治療後，通常可以將HBV DNA長期抑制到檢測不到，並降低肝硬化、肝衰竭及肝癌風險。然而，這些藥物主要抑制病毒複製，無法清除肝細胞內的cccDNA及整合型HBV DNA。因此，HBV DNA陰性不等於病毒已被根除；一旦停藥，病毒復發與肝炎急性惡化並不少見。
這也解釋了為何「何時可以停藥」一直是慢性B型肝炎治療中最具爭議的問題之一。WHO 2024、AASLD 2025、EASL 2025及APASL 2026四份指引，皆以安全為前提，但對有限療程的接受程度及停藥條件並不完全相同。
整體上可以先用一句話概括：
WHO將停藥視為少數例外；AASLD原則上治療至HBsAg消失；EASL提供最完整的結構化停藥規則；APASL則最積極接受精選非肝硬化患者在HBsAg仍陽性時停藥。
一、四份指引的共同原則
1. HBsAg持續消失是最理想、最安全的停藥終點
四份指引都認為，最理想的停藥條件是：
- HBsAg消失；
- HBV DNA不可檢出；
- HBsAg消失具有持續性；
- anti-HBs是否出現通常不是所有患者停藥的必要條件。
HBsAg消失代表所謂的功能性治癒（functional cure）。它雖不表示肝細胞內所有病毒模板完全消失，但停藥後復發風險明顯低於仍為HBsAg陽性的患者。
然而，目前使用NA治療每年達到HBsAg消失的比例很低，因此若所有患者都等待HBsAg消失才停藥，多數人實際上都需長期甚至終身服藥。這正是四份指引開始出現差異的地方：是否可以在HBsAg仍陽性時，選擇性地停止治療？
2. 肝硬化患者原則上不應停藥
四份指引最一致的結論是：
肝硬化，尤其失代償性肝硬化患者，不應常規停止NA治療。
停藥後若病毒快速反彈，可引起嚴重肝炎、黃疸、凝血異常、肝失代償，甚至死亡。非肝硬化者通常尚有較大的肝臟儲備，但肝硬化患者對肝炎急性惡化的承受能力很低。
WHO明確建議所有肝硬化患者接受終身NA治療。AASLD排除曾有advanced fibrosis、肝硬化、肝失代償或肝癌者進行有限療程。APASL也明確不建議HBeAg陽性或陰性的肝硬化患者停藥。EASL對代償性肝硬化保留極少數在HBsAg消失後停藥的可能性，但要求更嚴格的條件；對失代償性肝硬化則高度保守。
因此，臨床上不宜把「停藥研究」的結果直接套用到肝硬化患者。
3. 停藥不能只看一次HBV DNA陰性
四份指引均要求持續病毒抑制，而不是一次檢驗不到病毒。評估時還需考量：
- 是否有肝硬化或advanced fibrosis；
- 治療前HBeAg狀態；
- HBV DNA抑制持續多久；
- 是否已發生HBeAg／anti-HBe seroconversion；
- 定量HBsAg濃度；
- HIV、HDV等共感染；
- 肝癌、肝失代償或肝外表現病史；
- 患者能否配合密集抽血；
- 醫療體系能否在復發時快速重新治療。
所以，停藥不是單一檢驗數字的決定，而是一項需同時評估復發風險、肝臟儲備與追蹤能力的臨床策略。
二、WHO 2024：停藥是少數例外，長期治療仍是基本原則
WHO的立場最適合用「以長期治療為原則，停藥為例外」概括。
WHO指出，NA無法清除cccDNA，因此抗病毒治療通常需要長期維持。所有肝硬化患者均應終身治療，不可因病毒被抑制而自行停藥。
WHO可考慮停藥的條件
停藥只適用於符合以下條件者：
- 沒有臨床或非侵入性檢查所支持的肝硬化；
- 能在停藥後接受長期且密切的追蹤；
- 若治療前為HBeAg陽性：
- 已出現HBeAg消失及anti-HBe seroconversion；
- seroconversion後至少再接受一年鞏固治療；
- ALT持續正常；
- HBV DNA持續不可檢出。
若無法取得HBV DNA檢驗，WHO採取更保守的條件：通常需有持續HBsAg消失，並再完成至少一年治療，才考慮停藥。
WHO 2024的停藥章節主要沿用先前指引，其重點不是鼓勵以停藥追求功能性治癒，而是避免資源有限環境中的不安全中斷治療。
WHO何時重新治療？
WHO沒有設定如AASLD般精確的單一HBV DNA或ALT數字，而是建議出現一致的再活化證據時重新治療，例如：
- HBsAg或HBeAg重新陽性；
- ALT上升；
- HBV DNA再次可檢出。
這種標準較容易用於全球不同檢驗條件的醫療體系，但在高資源臨床環境中，其重新治療門檻不如AASLD精確。
三、AASLD 2025：原則上治療至HBsAg消失，但保留共同決策空間
AASLD對HBeAg陰性、無肝硬化且HBV DNA長期被抑制的患者，仍建議：
不要在HBsAg消失前常規停止NA治療。
這是一項conditional recommendation，證據確定性非常低。換句話說，AASLD承認現有研究不足以證明所有人必須終身服藥，但認為停藥後肝炎急性惡化與重新治療的風險，通常高於增加少數HBsAg消失機會所帶來的利益。
AASLD哪些患者可以討論停藥？
若患者強烈希望停止治療，可透過shared decision-making評估。AASLD提出相當嚴格的候選條件，需全部符合：
- 無advanced fibrosis或肝硬化；
- 無肝失代償病史；
- 無肝癌病史；
- 無HBV肝外併發症；
- 無HIV或HDV共感染；
- qHBsAg <100 IU/mL；
- 願意接受頻繁追蹤。
依治療前HBeAg狀態，另有不同條件。
原本HBeAg陽性者
需符合：
- 已轉為HBeAg陰性、anti-HBe陽性至少一年；
- HBV DNA不可檢出至少兩年。
原本HBeAg陰性者
需有：
- HBV DNA持續不可檢出至少兩年。
這裡值得注意的是，AASLD的條件不是「治療兩年即可停藥」，而是HBV DNA維持不可檢出至少兩年，且還需同時符合低qHBsAg及無高風險病史等條件。
AASLD停藥後如何追蹤？
AASLD給出清楚的監測時程：
- 停藥後前6個月：ALT及HBV DNA每1至3個月；
- 接下來6至12個月：每3個月；
- 之後：依ALT及HBV DNA，每3至6個月。
這表示停藥並不是結束照護，而是進入風險最高、追蹤最密集的階段。
AASLD重新治療的明確條件
出現下列任一項，應立即重新治療：
- HBV DNA ≥10,000 IU/mL，不論ALT；
- ALT ≥5倍ULN，不論HBV DNA；
- total bilirubin >2.5 mg/dL；
- 出現任何肝失代償症狀。
此外，若患者再次符合一般治療適應症，例如：
- HBV DNA ≥2,000 IU/mL；
- 且ALT ≥2倍ULN；
或發生HBV肝外表現、患者希望重新用藥，也可重新開始治療。
AASLD的特色是：停藥條件嚴格，但重新治療門檻最具體。
四、EASL 2025：提供最完整的結構化有限療程策略
EASL的基本安全原則與其他指引相同：
- 必須由有HBV治療經驗的醫師決定；
- 必須保證停藥後能密切追蹤；
- 需考量HBsAg、HBeAg、共病、病毒抑制時間及纖維化程度；
- 患者必須了解停藥的利益與風險。
不過，EASL比AASLD更明確接受：**在HBsAg仍陽性的精選患者中，也可採取有限療程。**
1. HBsAg消失後
若HBsAg已確認消失，不論有無anti-HBs seroconversion，且不存在其他持續治療的高風險因素，應考慮停止NA。
EASL建議HBsAg消失需在相隔6個月的兩次檢驗中確認。
2. HBeAg陽性、無advanced liver disease者
可在符合下列條件後停藥：
- 已確認HBeAg／anti-HBe seroconversion；
- HBV DNA不可檢出；
- seroconversion後完成至少12個月鞏固治療；
- 可以保證停藥後密切監測。
這一點與WHO接近，但EASL更強調HBsAg濃度及其他病毒生物標記可協助選擇患者。
3. HBeAg陰性、無advanced liver disease者
EASL允許在HBsAg仍陽性時停藥，但條件是：
- HBV DNA不可檢出至少3至4年；
- HBsAg濃度低；
- 無advanced liver disease；
- 能夠接受密切監測。
EASL將qHBsAg視為重要的停藥選擇工具。指引提到，不同族群適合的切點可能不同：
- 亞洲患者通常需更低的qHBsAg，常以約<100 IU/mL作為較有利條件；
- 歐美患者部分研究使用較高門檻，例如<1,000 IU/mL。
這些數字並非絕對安全線，而是代表HBsAg越低，停藥後持續控制及HBsAg消失的可能性越高。
EASL亦指出，HBcrAg及HBV RNA未來可能進一步改善停藥前風險分層，但目前尚非所有地區都能取得，也缺乏完全標準化的切點。
EASL對肝硬化的特殊處理
EASL在四篇指引中，對代償性肝硬化患者保留最細緻但仍非常謹慎的例外：
- 若已HBsAg消失，可在至少12個月鞏固治療後考慮停藥；
- 或等待anti-HBs seroconversion後再考慮。
對失代償性肝硬化，只有在確認anti-HBs seroconversion後，才可能極少數地討論停藥；實務上仍應視為長期治療族群。
這不代表EASL鼓勵肝硬化患者停藥，而是對HBsAg真正消失後的特殊情況提供更精細的處理方式。
EASL停藥後的監測
HBsAg消失後停止NA者，建議：
- 第一年每3個月檢查ALT與HBV DNA；
- 之後依年齡、性別、共病與纖維化程度，每6至12個月追蹤。
若是在HBsAg仍陽性時停藥，早期監測需更加密集。EASL強調病毒反彈通常先於ALT上升，因此不能只監測ALT而忽略HBV DNA。
EASL的特色可概括為：
不是所有人都能停藥，但對精選非肝硬化患者，提供最完整的有限療程框架。
五、APASL 2026：對非肝硬化HBeAg陰性患者最積極
APASL長期以來較支持NA有限療程，2026指引延續這項亞洲臨床傳統，但同時強調嚴密追蹤的重要性。
APASL第一個停藥終點：持續HBsAg消失
對HBeAg陽性或陰性的非肝硬化患者，若符合：
- HBsAg持續消失；
- HBV DNA不可檢出；
- 不論anti-HBs是否出現；
均可停止NA。
APASL要求HBsAg消失在至少相隔6個月的兩次檢驗中確認。指引並將持續HBsAg seroclearance定義為停藥後至少6個月仍維持HBsAg陰性。
APASL第二個停藥途徑：HBeAg陰性患者的三年規則
對HBeAg陰性、無肝硬化患者：
若HBV DNA持續不可檢出超過三年，可由有經驗的醫師考慮停止NA。
與AASLD不同的是，APASL在正式建議中沒有把qHBsAg <100 IU/mL列為必要條件。低qHBsAg仍有助於預測停藥成功，但不是三年規則中不可缺少的硬性門檻。
因此，若比較HBsAg仍陽性者的停藥接受程度：
- AASLD：最保守，需低qHBsAg並經共同決策；
- EASL：接受精選患者，但要求3至4年病毒抑制及低HBsAg；
- APASL：持續病毒抑制超過3年即可由有經驗醫師考慮。
APASL對肝硬化的態度
APASL明確不建議HBeAg陽性或陰性的肝硬化患者停藥。失代償性肝硬化或曾有HCC者則應無限期治療。
APASL停藥後如何追蹤？
APASL建議：
- 前6個月至少每月檢查ALT與HBV DNA；
- 第一年的後續階段可改為每3個月；
- 之後依病情改為每6至12個月。
APASL特別指出，大部分病毒復發發生在停藥後6至24週內，但一年後仍可能發生晚期肝炎flare。因此，即使第一年平穩，也不能完全停止追蹤。
APASL沒有在主要建議中設定像AASLD一樣統一而明確的重新治療數字，而是依：
- 病毒復發程度；
- ALT flare；
- 黃疸及肝功能；
- 患者症狀；
- 是否再次符合治療適應症；
由有經驗的醫師判斷。
六、四份指引的真正分歧：停藥的目的是什麼？
停藥可有兩種完全不同的思維。
第一種：達到穩定治療終點後停藥
例如：
- HBsAg持續消失；
- HBeAg seroconversion後完成鞏固治療；
- 長期HBV DNA不可檢出。
此時停藥的目的是減少不必要的終身藥物負擔。WHO與AASLD主要採取這種安全導向思維。
第二種：將停藥本身作為免疫刺激策略
停藥後HBV DNA反彈可能刺激宿主免疫反應，部分患者經歷可控制的ALT flare後，可能增加HBsAg下降或消失的機會。EASL與APASL較願意接受這種「stop-to-cure」概念。
然而，並非所有flare都是有益的免疫反應。無法預測或未及時處理的flare，也可能造成：
- 黃疸；
- 肝失代償；
- 住院；
- 急性肝衰竭；
- 極少數死亡。
因此，「停藥可能增加HBsAg消失」不能被簡化成「停藥比繼續治療更好」。只有肝臟儲備良好、風險低且能密切追蹤的患者，才可能從有限療程獲益。
七、臨床上哪些患者最不適合停藥？
綜合四份指引，下列患者通常不應考慮停藥：
- 肝硬化，尤其失代償性肝硬化；
- 曾有肝失代償；
- 曾有肝癌；
- advanced fibrosis；
- HIV或HDV共感染；
- 正在接受免疫抑制、化學治療或器官移植；
- 有嚴重HBV肝外表現；
- 無法固定回診或接受密集抽血；
- 無法在復發時迅速取得抗病毒藥物；
- 不充分了解停藥風險；
- 因藥費、忘記服藥或自行判斷而非計畫性停藥。
尤其最後一點很重要：**計畫性停藥與自行中斷治療完全不同。**前者有停藥前風險篩選、固定監測及重新治療計畫；後者常在出現明顯肝炎後才被發現。
八、對台灣臨床實務的整合建議
台灣具備HBV DNA、qHBsAg、肝彈性檢查與密集追蹤條件，因此不必完全採用WHO為資源有限地區設計的簡化方式，但WHO的安全原則仍具價值。
可採以下階層式策略：
第一層：優先等待HBsAg消失
這是四份指引最一致、最安全的停藥終點。若HBsAg消失，仍應再次確認其持續性，並評估是否有肝硬化、免疫抑制或其他需繼續治療的原因。
第二層：HBeAg陽性患者達seroconversion
若無肝硬化，且已：
- HBeAg消失；
- anti-HBe陽性；
- HBV DNA長期不可檢出；
- 完成至少一年鞏固治療；
可依WHO或EASL框架考慮停藥。若依AASLD，宜再確認病毒抑制至少兩年及qHBsAg較低。
第三層：HBeAg陰性且HBsAg仍陽性
這是最具爭議的族群。較安全的候選人通常應同時具備：
- 無advanced fibrosis或肝硬化；
- HBV DNA不可檢出至少3年；
- qHBsAg低，亞洲患者以接近或低於100 IU/mL最具支持性；
- 無HCC、肝失代償、HIV或HDV；
- 能在前6個月每月或每1至3個月抽血；
- 可接受可能重新治療；
- 由有停藥照護經驗的醫師執行。
這種作法整合了AASLD的安全篩選、EASL的生物標記導向，以及APASL的三年有限療程經驗。
結語
四份慢性B型肝炎指引對停藥的共同立場，是安全性永遠優先於追求有限療程。HBsAg持續消失仍是最理想的停藥終點；肝硬化、肝失代償、肝癌或重大共感染患者通常應持續治療。
差異主要出現在非肝硬化、HBsAg仍陽性的患者：
WHO將停藥視為罕見例外；AASLD原則治療至HBsAg消失，但接受低qHBsAg患者共同決策；EASL允許依HBsAg及3至4年病毒抑制進行結構化停藥；APASL則最積極接受HBeAg陰性患者在病毒持續抑制超過3年後停止治療。
因此，真正的問題並不是單純問「吃了幾年可以停藥」，而應問：
這名患者停藥後發生嚴重flare的風險有多高？是否可能獲得持續免疫控制？醫療團隊能否及時偵測復發並重新治療？
只有這三個問題都有令人安心的答案，有限療程才是一項合理的治療策略，而不是一次危險的中斷治療。
〔AI撰寫，人工校對〕
